Н.Р.Максимова, А.Л.Сухомясова, М.И.Томский

ДНК-диагностика моногенных заболеваний в Республике Саха (Якутия)

РЕЗЮМЕ

В практику медико-генетического консультирования республики Саха (Якутия) внедрены новые методы диагностики 12 моногенных заболеваний на основе современных методов молекулярно-генетической диагностики. Данные методы быстрые в исполнении, точные и недорогие.
Ключевые слова: моногенные заболевания, якутские наследственные болезни, ДНК-диагностика.

Развитие молекулярной генетики позволило применять современные методы молекулярно-генетической диагностики в практической медицине, что подняло на высокий уровень диагностику моногенных (наследственных) заболеваний как во всем мире, так и в Республике Саха (Якутия). В настоящее время эффективных методов лечения наследственных заболеваний не существует и единственным способом является их профилактика. Внедрение новых современных методов диагностики наследственных заболеваний приобрело особую актуальность в нашей республике в связи с высокой частотой наследственных заболеваний, особенно в якутской популяции [1, 7, 8, 9, 11]. В таблице 1 приведен полный список наследственных заболеваний, для которых в настоящее время освоены и внедрены методы ДНК-диагностики в медико-генетической консультации РБ№1-НЦМ. К списку пяти наследственных заболеваний, для которых в период с 2000 по 2005 гг. была внедрена ДНК-диагностика [5], за 2 последних года добавилось еще 7 наследственных заболеваний [6]. Некоторые из этих заболеваний встречаются в якутской популяции с особо высокой частотой, и для них выявлены специфические только для якутов мутации, что позволило отнести их к "якутским" наследственным заболеваниям: спиноцеребеллярная атаксия 1 типа, миотоническая дистрофия, наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия I типа, окулофарингеальная миодистрофия, 3-М синдром [9].

Спиноцеребеллярная атаксия, I тип (СЦА 1) – наследственное аутосомно-доминантное заболевание, особенностями клиники которого является позднее проявление (к 20-40 годам) и большой полиморфизм сочетания прогрессирующей мозжечковой и пирамидной симптоматики. До середины 70-х годов в Якутии болезнь относили к "мозжечковой форме" вилюйского энцефаломиелита [2,4]. Высокая распространенность заболевания (38,6 на 100 тыс. якутов по сравнению 1-2:100 тыс. в мировом населении) в Якутии была оценена как "сибирский очаг" накопления заболевания, крупнейший в мире [8]. Молекулярной основой заболевания является увеличение у якутов числа тринуклеотидных CAG-повторов до 39-71 по сравнению с 19-36 в норме в гене SCA1, локализованного в области 6p22 – p23. Среди различных форма наследственных атаксий в Якутии СЦА 1 встречается в 88,1% всех семей [8].

Миотоническая дистрофия (МД)– наследственное аутосомно-доминантное заболевание, проявляющееся миотонией, миопатией, сердечно-сосудистыми нарушениями, эндокринно-вегетативными расстройствами, катарактой и снижением интеллекта. Начинаться может в детском возрасте, но более типичен дебют во 2-3-м десятилетии жизни. Молекулярной основой заболевания является экспансия числа копий CTG-повтора в 3'-нетранслируемой части гена DМ. Число CTG-повторов в норме составляет от 5 до 37, при премутации от 37 до 50, при патологии – более 50 и до нескольких тысяч CTG-повторов. Исследование полиморфизма CTG-повторов гена миотонинпротеинкиназы у больных Якутии, принадлежащих к разным этническим группам (якуты, эвенки, эвены, юкагиры и долганы) обнаружило низкий уровень генетического разнообразия в сравнении с популяциями Евразии и низкое содержание нестабильных аллелей [14]. В Якутии распространенность МД значительно выше, чем в мире (4,0-5,0 на 100 тыс. населения)[16] и составляет у якутов 21,3 на 100 тыс. населения [11].

Окулофарингеальная миодистрофия (ОФМД) – наследственное заболевание нервной системы c аутосомно-доминантным типом наследования, манифестирующее обычно на 5-6-м десятилетии жизни. В клинической картине заболевания наблюдается прогрессирующая мышечная слабость и атрофия проксимальных отделов конечностей, расстройства глотания и фонации, птоз, слабость лицевой мускулатуры. Молекулярно-генетическая причина заболевания – мутация заключающаяся в увеличении числа копий тринуклеотидных GCG – повторов в 1-м экзоне гена PABPN1 [15]. В норме ген содержит 6 тандемных копий повторов GCG, а у больных число повторов достигает до 8-13 копий. Частота ОФМД в якутской популяции составляет 1:11600 [7], что в 10-20 раз выше частоты, регистрируемой во Франции и Европе [15]. Молекулярно-генетический анализ в гене PABPN1 в якутской популяции выявил, что молекулярно-генетической причиной развития окулофарингеальной миодистрофии является одинаковое увеличение GCG повторов до 10 копий в гене PABPN1 [7].

Наследственная энзимопеническая метгемоглобинемия I типа (НЭМ) – наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, проявляющееся цианозом кожных покровов и слизистых, одышкой, головной болью, умственной отсталостью различной степени выраженности, повышенным уровнем метгемоглобина и недостаточностью метгемоглобинредуктазы в крови. НЭМ являются результатом мутаций гена DIA. В настоящее время известно около 30 мутаций в гене DIAI, 19 из которых приводят к развитию НЭМ I типа. В мире НЭМ часто встречается среди эксимосов Аляски [10], единичные случаи описаны в других популяциях мира. В Якутии еще в 1970-е годы был выявлен крупнейший очаг НЭМ [1]. Сегодня распространенность НЭМ в Якутии оценивается как 1: 5677 [12]. У якутов выявлена новая мажорная миссенс мутация в 9 экзоне, приводящая к замене Pro269Leu в гене DIA1 [3].

"Якутский синдром низкорослости" (ЯСН) или синдром 3-М. С таким названием описанный в 2007 году Н.Р. Максимовой с соавт. [19] синдром был включен в каталог генов OMIM как альтернативный известному "синдрому 3-М" (OMIM 273750). Основание для объединения этих двух синдромов под одним номером каталога – один и тот же ген CUL7 (Куллин 7), но с различными мутациями. 3-М синдром (OMIM 273750) относится к группе наследственных синдромов с патологической низкорослостью. Заболевание названо по первым буквам фамилий трех авторов (Miller, McKusick, Malvaux), впервые описавших этот синдром в 1975 году [19]. Это редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования характеризуется пре- и постнатальной задержкой роста, лицевыми дизморфиями, нормальным интеллектом и рентгенологическими изменениями в костях (тонкие трубчатые кости и длинные позвонки). Частота 3-М синдрома в мире неизвестна, так как за 30 лет описано всего около 50 единичных клинических случаев заболевания в разных этнических группах [19]. Ген CUL7 (KIAA0076, Куллин 7), вызывающий это редкое заболевание, был картирован и идентифицирован в 2005 году на хромосоме 6p21.1 [17]. Описано 25 различных мутаций для данного гена у больных с 3-М синдромом из 29 семей-выходцев из Туниса, Марокко, Франции, Алжира, Сирии, Португалии, Германии, Шри-Ланки, Турции, Германии, Австрии, Италии, Суринама, Индии и Бразилии [17]. У якутских больных Синдром 3-М вызывается единственной, не описанной ранее мутацией в гене CUL7. Выявленная единственная мутация в гене CUL7 у всех больных и выявленный гаплотип указывают на эффект основателя. Распространенность якутского синдрома низкорослости (ЯСН) составляет 1:8700 или 10 на 100 тыс. населения [19].

Согласно приказу №316 Минздрава РФ от 30 декабря 1993г., в Российской Федерации ДНК-диагностика осуществляется только на федеральном уровне, на базе ведущих научно-исследовательских институтов, выполняющих функции федеральных центров, расположенных в трех городах – Москве, Санкт-Петербурге и Томске [13]. В Якутии мы имеем первый опыт внедрения таких методов в медицинском учреждении, что, несомненно, способствует совершенствованию диагностики больных, особенно досимптоматической и дородовой, и позволяет поставить на качественно новый уровень медико-генетического консультирования. Внедрение новейших достижений в области ДНК-диагностики наследственной патологии решает текущие вопросы диагностики наследственных моногенных болезней, и является особенно актуальным в Республике Саха (Якутия), географически отдаленной от центральных областей России.

Таблица 1
Наследственные заболевания, диагностируемые молекулярно-генетическими методами в медико-генетической консультации РБ№1 – НЦМ

*OMIM – номер в электронной версии каталога В. МакКьюсика "Online Mendelian Inheritance in Man": www/ncbi/nlm/nih/gov/omim
АД – аутосомно-доминантный тип наследования
АР – аутосомно-рецессивный тип наследования

Список использованной литературы:

1. Банщикова Е.С. Особенности клинического течения и морфофункциональное состояние эритроцитов у детей с наследственной энзимопенической метгемоглобинемией. Автореф. дис. канд. мед. наук. – Томск: СГУ. – 2002.– 25 c.

2. Владимирцев А.И. Хронический якутский (вилюйский) энцефалит за 12 лет по материалам неврологического отделения Якутской республиканской больницы. Якутск, 1964. С.97-106.

3. Галеева Н.М., Назаренко Л.П., Назаренко С.А., Тверская С.М., Поляков А.В. Молекулярно-генетическая причина наследственной метгемоглобинемии первого типа в Якутии // Мед. генетика. 2006. Т. 5. С. 15-20.

4. Зубри Г.Л., Гольдфарб Л.Г. Наследственная мозжечковая атаксия в Якутии.//Первая Всесоюзная конференция по медицинской генетике: Тез. Докл. М.: АМН СССР, 1975. С. 60-62.

5. Кононова С.К., Федорова С.А., Степанова С.К. и др.Организационные, методические и этические проблемы ДНК-диагностики моногеных заболеваний в практике медико-генетической консультации Якутии // Мед.генетика. – 2006. – Приложение 1. – С.14-17.

6. Куртанов Х.А., Максимова Н.Р., Стапанова С.К., Сухомясова А.Л. Внедрение ДНК – диагностики окулофарингеальной миодистрофии в практику медико-генетического консультирования Республики Саха (Якутия)// Якут.мед.журнал.– 2008. – №4.– С. 43-46.

7. Максимова Н.Р., Николаева И.А., Коротов М.Н. и др. Клинико-генеалогическая и молекулярно-генетическая характеристика окулофарингеальной миодистрофии в Республике Саха (Якутия). /. // Журнал невр.и псих. им. С.С. Корсакова. – 2008. – №6.– С.32-35.

8. Платонов Ф.А., Иллариошкин С.Н., Кононова С.К. и др. Спиноцеребеллярная атаксия первого типа в Якутии: распространенность и клинико-генетические сопоставления// Мед. генетика. – 2004. – Т.5. – С. 242-248.

9. Пузырев В.П., Максимова Н.Р. Наследственные болезни у якутов. // Генетика. – 2008.– Т.44.– №10.– С.1317-1324.

10. Токарев Ю.Н., Халлаи С.Р., Корраля – Альмонте Х.Ф. Наследственные анемии и гемоглобинопатии. М.: Медицина. 1983. 333 с.

11. Сухомясова А.Л. Аутосомно-доминантная миотоническая дистрофия в Республике Саха (Якутия).//Автореф. дисс. … канд.мед.наук. Томск, 2005. 22 с.

12. Тарская Л.А., Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Егорова А.Г. с соавт. Структура и разнообразие наследственной патологии в Республике Саха(Якутия).// Генетика, 2004. Т.40. №11. С.51-62.

13. Тверская С.М., Вассерман Н.Н., Шагина И.А. Разработка ДНК-диагностики "по требованию" – возможность рождения здорового ребенка в отягощенных семьях// Мед. генетика. – 2003. – Т. 2. – С. 491-495.

14. Федорова С.А., Хусаинова Р.И., Кутуев И.А., Сухомясова А.Л., Николаева И.А., Куличкин С.С., Ахметова В.Л., Салимова А.З., Святова Г.С., Березина Г.М., Платонов Ф.А., Хуснутдинова Э.К. Полиморфизм (CTG) – повторов гена миотонинпротеинкиназы в популяциях Республики Саха(Якутия) и Средней Азии. // Молекулярная биология. 2005. Т.39. №3. С.385-393.

15. Braise B., Bouchard J.– P., Xie Ya-G. et al. Short GCG expansions in the PABP2 gene cause oculopharyngeal muscular dystrophy // Nat. Gen. – 1998. – 18. – C.164-167.

16. Harper P.S., Van Engelen B., Eymard B., Wilcox D.E. Myotonic dystrophy: present management, future therapy. New York: Oxford University Press, 2004. 251 p.

17. Huber C, Dias-Santagata D, Glaser A. et others// Identification of mutations in CUL7 in 3-M syndrome// Nature Genet.2005. V. 37.P.1119-1124.

18. Miller J.D., McKusick V., Malvaux P. et others. The 3-M syndrome: a heritable low birthweight dwarfism. // Birth Defects Orig. Artic. Ser. 1975. №11. P.39-47.

19. Maksimova N., Hara K., Miyashita A. et others. Clinical, molecular and histopathological featurea of short stature syndrome with novel CUL7 Mutation in Yakutsk: new population isolate in Asia // J. Med. Genet. – 2007. – V. 44. – P.772-778.